מחקרים 22.12.2016

מנגנוני עמידות לחוסמי PD-1 במלנומה גרורתית

מחקר מצא, כי עמידות נרכשת לאימונותרפיה על ידי חוסמי PD-1 בקרב מטופלים עם מלנומה גרורתית היתה קשורה עם פגמים במסלולים המערבים איתות על ידי קולטנים לאינטרפרון והצגת אנטיגן

כ-75% מהתגובות האובייקטיביות לטיפול באנטי-PD-1 בקרב מטופלים עם מלנומה נחשבות עמידות ומחזיקות מעמד שנים, אבל חזרות מאוחרות של המחלה נצפו זמן רב לאחר הרגרסיה הראשונית האובייקטיבית של הגידול, למרות טיפול מתמשך. המכניזם העומד בבסיס התחמקות חיסונית זו אינו ידוע.

מחקר חדש ביצע אנליזה לביופסיות מנגעים ראשוניים וחוזרים של ארבעה מטופלים עם מלנומה גרורתית שחוו רגרסיה ראשונית אובייקטיבית של הגידול בתגובה לטיפול אנטי-PD-1י(Pembrolizumab; קיטרודה - Keytruda; חברת MERCK) והתקדמות המחלה חודשים עד שנים אחרי הטיפול.

ריצוף של כל האקסום (Whole-exome sequencing) גילה סלקציה קלונאלית ותולדה (outgrowth) של הגידולים הנרכשים העמידים, ובקרב שניים מתוך ארבעת המטופלים חשף מוטציית אובדן תפקוד (Loss of function) הקשורה לעמידות בגנים המקודדים ל-interferon-receptor–יassociated Janus kinase 1י(JAK1) או ל-Janus kinase 2י(JAK2), במקביל למחיקה של האלל ה-Wild type.

מוטציה Truncating בגן המקודד ל-antigen-presenting protein beta-2-יmicroglobulinי(B2M) זוהתה במטופל שלישי. מוטציות Truncating ב-JAK1 ו-JAK2 הסתיימו בחוסר תגובה ל-Interferon gamma, כולל חוסר רגישות לאפקט האנטי-פרוליפרטיבי שלו על תאים סרטניים. המוטציה ב-B2M הובילה לאובדן ביטוי של פני השטח של MHC Class 1.

במחקר זה, עמידות נרכשת לאימונותרפיה על ידי חוסמי PD-1 בקרב מטופלים עם מלנומה היתה קשורה עם פגמים במסלולים המערבים איתות על ידי קולטנים לאינטרפרון והצגת אנטיגן.

מקור:
Jesse M. Zaretsky, B.S., Angel Garcia-Diaz, Ph.D., Daniel S. Shin, M.D., Helena Escuin-Ordinas, Ph.D., Willy Hugo, Ph.D. … & Antoni Ribas, M.D., Ph.D. "Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma". New England Journal of Medicine. July 13, 2016. WEB.

נושאים קשורים:  מחקרים,  מלנומה,  קיטרודה,  pembrolizumab,  אימונותרפיה,  עמידות,  ריצוף גנטי
תגובות