מחקרים 27.03.2017

אפשרויות שונות לטיפול בסרטן ריאות של תאים שאינם קטנים חיובי ל- ALK

מחקרים קליניים מצאו כי מעכבי טירוזין קינאז של (ALK (ALK-TKIs משפרים תוצאי סרטן ריאות של תאים שאינם קטנים (NSCLC) עם סידור מחודש של הגן ALK ובעקבותם השתנו הנחיות הטיפול בתת-סוג זה של המחלה. מובאת להלן סקירה של תרופות שונות מסוג ALK-TKIs והשפעתן על תוצאי המחלה בקרב מטופלים עם וללא גרורות במוח

בעשור האחרון חלה התקדמות משמעותית בטיפול בסרטן ריאות. אחד הגורמים להתקדמות זו הינו איתור שינויים בגן ALK בקרב 3%-7% מחולי סרטן ריאות של תאים שאינם קטנים (non-small cell lung cancer - NSCLC) והגילוי כי גידולים אלו רגישים למעכבי טירוזין קינאז (tyrosine kinase inhibitors - TKIs) המונעים את זירחון ALKי(ALK-TKIs).

התרופה הראשונה מסוג זה היתה קריזוטיניב (Crizotinib - Xalkori). מחקר PROFILE 1014 חשף כי קריזוטיניב מביא לתוצאים משuפרים בהשוואה לכימותרפיה בטיפול ב- NSCLC חיובי ל- ALK, וכך הפך קריזוטיניב לטיפול קו-ראשון סטנדרטי במטופלים אלו. עם זאת, הגידולים נוטים לפתח עמידות לקריזוטיניב. ALK-TKIs מהדור החדש הם בעלי פעילות רחבה כנגד המוטציות הגורמות לעמידות שניונית לקריזוטיניב ובעלי יכולת חדירה מוחית גבוהה יותר. תרופות אלו, וביניהן סריטיניב (Ceritinib - Zykadia), אלקטיניב (Alectinib - Alecensa) ובריגטיניב (Brigatinib), הפגינו פעילות ניכרת בקרב מטופלים שלא הגיבו לקריזוטיניב. לאור תוצאות המחקרים הללו, הטיפול המומלץ כיום עבור מטופלים עם NSCLC חיובי ל- ALK הינו קריזוטיניב ואחריו סריטיניב או אלקטיניב.

מחקר ASCEND-4, מחקר רנדומלי רב מרכזי פאזה III, השווה בין סריטיניב לכימותרפיה כטיפול קו ראשון במטופלים עם NSCLC חיובי ל- ALK. חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה היה 16.6 חודשים ו- 8.1 חודשים בקרב מטופלים שהוקצו לסריטיניב וכימותרפיה עם פלטינום-פמטרקסד, בהתאמה (יחס סיכון [hazard ratio - HR]:י0.55, 95% רווח בר סמך: 0.42-0.73, p<0·00001). בנוסף, סריטיניב הפגין שיעור תגובה אובייקטיבי גבוה יותר (72.5% לעומת 26.7%) ושיפור ברוב התוצאים שדווחו על ידי המטופלים. אומנם לא נערכה השוואה פרוספקטיבית בין סריטיניב וקריזוטיניב, במחקר PROFILE 1014 שהוזכר לעיל, ההישרדות ללא התקדמות המחלה עם קריזוטיניב היה קצר יותר.

היעילות של סריטיניב באה על חשבון הרעילות, אשר נצפתה בכ- 80% מהמטופלים שטופלו בסריטיניב, ומתבטאת לרוב כהפרעות במערכת העיכול (בחילות, הקאות, שלשולים) ועלייה באנזימי כבד. רעילות זו שכיחה יותר עם סריטיניב בהשוואה ל- ALK-TKIs אחרים מהדור החדש, כגון אלקטיניב או בריגטיניב. למרות שתופעות הלוואי של מערכת העיכול קלות ברוב המקרים (דרגות 1-2), יש להן משמעות רבה מאחר ומדובר בתרופות הניטלות על בסיס יומיומי במשך חודשים ואף שנים. תופעות לוואי חמורות יותר (דרגות 3-4) דווחו על ידי 65% מהמטופלים שהוקצו לסריטיניב. יחד עם זאת, חשוב להדגיש כי רק 5% מהחולים הפסיקו בגללן את הטיפול מאחר וניתן היה לשלוט ברעילויות אלו על ידי הורדת המינון ושימוש בתרופות תומכות.

היתרון הנוסף בהעדפת ALK-TKIs מהדור החדש על פני קריזוטיניב הינו חדירות מוחית משופרת ופעילות אינטרקרניאלית טובה יותר, אשר במחקרים ASCEND 1 ו- ASCEND 3 כך, במחקר ASCEND-4 סריטיניב הביא לשיעורי תגובה מוחית של 72.7% .יחד עם זאת, גרורות במוח נותרות בעיה קלינית חמורה מאחר והמוח היה האיבר הראשון בו התקדמה המחלה לאחר טיפול בסריטיניב, בקרב מטופלים שהיו עם וללא גרורות במוח בקו הבסיס (48% ו30% , בהתאמה).

בנוסף, חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה היה נמוך יותר בנוכחות גרורות מוחיות (10.7 לעומת 26.3 חודשים). הדבר מצביע על צורך לאיתור אסטרטגיות חדשות להשגת שליטה מוחית בחולים עם ALK-rearranged NSCLC.

החולשה הגדולה של מחקר ASCEND-4 היא היעדר השוואה לקריזוטיניב אשר הפך לטיפול סטנדרטי עכשווי זמן קצר לאחר שהמחקר יצא לדרך. יחד עם זאת, תוצאות מחקר זה מחזקות אל הידיעה ש- ALK-TKIs מהוות טיפול מועדף לטיפול כימותרפי בחולים עם ALK-rearranged NSCLC ומרווחות את מגוון התכשירים אשר עומדים לרשותנו כטיפול קו ראשון בחולים אלו.

כיום נערכים מחקרי פאזה III רבים שמשווים ALK-TKIs מהדור החדש עם קריזוטיניב, (אלקטיניב, בריגטיניב, אנסרטיניב (Ensartinib – X-396) ולורלטיניב (Lorlatinib). ייתכן ו ALK-TKIs מהדור החדש יעילים יותר מקריזוטיניב – כך עולה מתוצאות ראשוניות של מחקר J-ALEX שנערך ביפן ובחן אלקטיניב לעומת קריזוטיניב כקו טיפולי ראשון בחולים אלו.
מחקרים מסוג זה עשויים להשפיע בבחירת טיפול קו-ראשון מיטבי וכן בבחירת הרצף הטיפולי.

מקור:

Benjamin Solomon
First-line treatment options for ALK-rearranged lung cancer
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30124-1
Published:23 January 2017

ערכה: ד"ר נילי טלבי

נושאים קשורים:  מחקרים,  ALK,  סרטן ריאות של תאים שאינם קטנים,  NSCLC,  טיפול קו-ראשון בסרטן ריאות,  מעכבי טירוזין קינאז,  ALK-TKI,  קריזוטיניב,  קסאלקורי,  מחקר PROFILE 1014,  סריטיניב,  זיקאדיה,  אלקטיניב,  אלצנזה,  בריגטיניב,  אנסרטיניב,  לורלטיניב,  מחקר ASCEND-4,  גרורות במוח,  מחקר J-ALEX
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות